免疫、化疗、热疗三联法治疗恶性胸水疗效评估
郑家平 汝复明 张家兴 叶强 童乾纲 奚顺法 顾伟中
浙江省肿瘤医院放射科 (杭州 310022)
摘要 目的:评估经胸腔内留置Arrow管注入高聚金葡素(HASL)和顺铂(CDDP)联合容式射频热疗(三联法)治疗恶性胸水的疗效。
资料与方法:27例恶性胸水患者，胸水量均在中等以上，临床上有明显的胸闷、气促等症状。B超定位后，经皮穿刺胸腔内置入
Arrow管，行胸水持续引流，注入HASL 5000U+CDDP60mg，1次/周。在每次胸腔内免疫、化疗后30min内和第3d进行胸部射频热
疗，持续2周为1个疗程。完成1个疗程后，评估治疗效果，同时观察毒副反应。结果:置管成功率100%(27/27)，3例(1.1%)发生导管
周围胸水渗漏，2例(7.4%)不慎导管脱落，给予重新置管。27例中接受1个疗程4例，2个疗程20例，3个疗程3例，平均2.0个疗程。总有
效率88.9%(24/27)，临床症状缓解率88.9%(24/27)，20例治疗后KPS评分明显提高(≥20)，受益率74%(20/27)。发热是主要的毒副
反应。结论:三联法治疗恶性胸水安全、有效、毒副反应轻微，值得临床应用。
关键词 恶性胸水 免疫治疗 化疗 胸腔置管
Immunochemotherapy Combined with Hyperthermia Treatment
for Malignant Pleural Effusion
ZHENG Jiaping, RU Fuming, ZHANG Jiaxing ,et al.
Department ofRadiology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou，
Zhejiang Province 310022,P.R.China
Abstract Objective To evaluate efficacy of transpleural infusion of HASL and CDDP with preserved arrow catheter combined with
capacitive radiofrequency hyperthermia in treatment for malignant pleural effusion. Material and Methods 27 patients with middle-
large volume malignant pleural effusion were carried out immunochemotherapy via transpleural perfusion HASL (5 000 U) and CDDP
(60mg) after the pleuraleffusion was drained out with the help of ultrasound location, onetime per week, at the thirty minutes and two days
later after immunochemotherapy, lasting two weks per course oftreatment. The side effect, short term efficacy and clinical response were
cvaluated during the treatment and after one therapeutic cycle respectively.Results Success rate oftrans pleural indwelling Arrow
catheter was 100 %.Leakage around catheter were ocurred in 3 cases(11.1%), catheter were escaped in 2 cases (7.4 %), 4 cases were
accepted one course of treatment, and 20 cases for 2, 3 cases for 3 course of treatment, average 2 course oftreatment. The total efficacy and
rate of symptom relief were 88.9 %(24/27) , KPS score was improved markedly after the treatment (>20). The major adverse reaction was
transient fever.Conclusion Transpleural infusion of HASL and CDDP combined with capacitive radiofrequency hyperthermia in
treatment for malignant pleural effusion is a safe, effective method.
Key words Malignant pleural effusion lmmunotherapy Chemotherapy Pleural indwelling catheterization
恶性胸水在临床上多见，但原发性胸腔肿瘤导致胸水少见，临床上主要见于其他部位肿瘤转移或直接侵犯所致。大量胸水严重影响患者的生活质量和生存时间。因此，对恶性胸水应采取积极治疗措施，单纯胸腔内化疗收效甚微，目前公认微创、疗效确切的有效治疗方法为胸腔内免疫联合化疗，据一组多中心研究报道，联合治疗胸水完全消除率达43%，明显优于单纯化疗或免疫治疗。对胸腔内免疫、化疗联合热疗治疗恶性胸水报道不多，笔者自2001年1月-2003年12月开展经胸腔内置入Arrow管引流并灌注高聚金葡素(HASL)和顺铂(CDDP)并胸部容式射频热疗的综合措施(以下简称三联法)治疗恶性胸水，取得良好的效果，现报告如下。
1 、资料与方法
1.1一般资料
本组男15例，女12例，年龄42 ~ 84岁，平均58岁。原发肿瘤包括:肺癌11例(其中腺癌8例，肺泡细胞癌2例，鳞癌1例)，乳腺癌5例，胃癌5例，卵巢癌4例，恶性胸腺瘤2例。均经X线、B超、CT或MRI以及手术或经皮穿刺活检病理学检查确诊。其中大量胸水10例;中等量胸水17例。本组KPS评分>50分，均为初治患者(以往未接受胸腔内置管治疗)，临床上均有明显的胸闷、气促等症状，治疗前血常规正常，无明显心、肝、肾功能障碍。预计生存期在3个月以上。
1.2 器械与药物
美国国际公司生产Arrow导管及配套穿刺针(型号BS-0431)，3M透明敷贴，三通联接开关。免疫制剂为高聚金葡素(HASL)(500U / 支，协合集团有限公司生产); 化疗用药CDDP(冻干粉剂，20mg/ 瓶，齐鲁制药厂生产)。2%利多卡因和地塞米松。
热疗设备:ZRL-I 型容式射频热疗仪，治疗功率800W。频率40.68MHz，电容式加热，极板直径25~30cm。反射功率通过匹配的调节控制在3%以内
1.3 三联法技术操作
胸腔积液超声定位后，取有利于穿刺置管的体位(如:坐位或半卧位)，局部常规消毒，铺孔巾，用2%利多卡因5ml行针路局部浸润麻醉后，穿刺针紧贴肋骨上缘进针，并用负压抽吸，当有胸水引出时，证实穿刺针已进入胸腔,将J形金属导丝沿针孔缓慢推入胸腔，退出穿刺针; 扩张皮肤及皮下组织通路;将Arrow导管沿导丝置入胸腔15-20cm。用3M敷贴将导管固定在胸壁，连接三通管，通过三通管连接引流袋，持续引流48~72h(胸水引流量一般不超出2000ml / d)至无胸水或仅存极少量胸水(胸透、B超证实)。遂将HASL5000U+CDDP60mg注入胸腔内，并同时注入地塞米松10mg以减轻反应，关闭三通。嘱患者变换体位，使药液与胸腔充分接触，每周注射1次，连用2周为1个疗程，视病情和患者的一般情况，决定是否继续治疗。
胸腔内置管后定期查看导管周围胸水渗漏和导管脱落等情况。发现异常，及时作出相应的处理。
射频热疗均在每次胸腔内免疫、化疗后30min内和第3d进行。对患侧胸腔区域进行容式射频热疗，一般将小电极板置于患者的背部，预没温度43C，维持45-60min。2次/周，4次为1个疗程。
1.4 疗效评估标准
近期疗效根据WHO疗效标准。显效(CR): 治疗后胸水消失并维持1个月以上者;有效(PR): 治疗后胸水明显减少并维持1个月以上者;无效(NC): 胸水减少不足一半或较前增多者。
同时观察患者临床症状缓解率和KPS评分情况，以患者治疗后胸闷、气促等症状明显改善及KPS评分提高20分以上为有效。
1.5 三联法毒副反应观察
详细记录用药后的各种不良反应，每隔7d进行血常规及肝肾功能的监测，评价三联法治疗后对骨髓造血功能和肝肾功能的影响。
2、 结果
2.1胸腔置管情况
Arrow置管成功率100%(27 /27)，3例(11.1%)发生导管周围胸水渗漏，2例(7.4%)不慎导管脱落，给予重新置管未发生与置管有关的其他并发症。
2.2 近期疗效
本组患者均接受1个疗程以上的三联治疗，其中1个疗程4例，2个疗程20例，3个疗程3例，平均2.0个疗程。纳人本组的患者均可进行疗效的评估。本组CR10例，PR14例总有效率(CR+PR)88. 9%(24 / 27); 其中3例无效(11. 1%)。经过1个疗程以上的三联治疗，24例临床症状缓解(占88.9%);3例症状改善不明显者肺鳞癌、胃癌(印戒细胞癌)和恶性胸腺瘤各1例。
20例治疗后KPS评分明显提高(= 20)，改善率74%(20 / 27)。
2.3 不良反应
全部患者均能较好地耐受三联治疗。24例治疗8-12h后出现发热，体温37.5C-39.1C(平均38.2C)，当体温高于38.5C，一般给予消炎痛栓肛塞，症状均能缓解。所有患者均未发生明显胸痛、恶心和呕吐等症状。定期血常规和肝肾功能检查未发现骨髓抑制和肝肾功能损害等不良反应(P> 0.05)。热疗中，患者出汗常见，并诉局部皮肤有明显的热感，但均能耐受，2例(7.4%)热疗区域发生脂肪硬结，未见其他明显不良反应。
A-C,患者，男，45岁。左上肺腺癌，临床上胸闷、气促症状明显。三联法治疗前，胸片显示，左侧胸腔大量积液(1A)。胸部CT进一步证实，左侧胸腔大同时伴有心包积量积液 (1B)，液(1C)图2A、B与图1同-具者。同时接受胸腔和心包腔三明法治疗，其中胸腔治疗2个疗程，心包腔1个疗程，其，中胸腔治疗2个疗程，心包腔1个疗程，治疗后，左侧胸水和心包积液完全消失，临床症状明显缓解。随访9个月，胸部CT示，左侧胸水完全消失，伴有轻度胸膜粘连 (2A)，心包积液完全消失 (23)
3讨论
恶性胸水是晚期肿瘤患者常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量。恶性胸水形成的主要原因是胸内淋巴系统引流障碍，以及癌结节胸膜转移所致，同时，晚期肿瘤患者的低蛋白血症也使胸腔漏出液增多，促使胸水形成迅速。由于恶性胸水增长快，压迫肺组织，有效呼吸面积锐减，如伴肺不张或感染时症状更明显，若得不到有效治疗，患者将面临死亡。以往行单纯胸腔内化疗，疗效欠佳，毒副作用相对较大，目前已经很少应用。近年来胸腔内注人免疫生物制剂联合化疗药治疗恶性胸水疗效确切，已被临床推广。但联合区域热疗的报道尚不多本组病例取得了良好的效果。
3.1三联法对恶性胸水治疗的机理
HASL是从高效低毒的
金黄色葡萄球菌(金葡菌)变异权的代谢产物中提取出来的一种新型的生物反应调节剂，其主要成分是C型金葡菌肠毒素，目前被认为是一种对T细胞具有强大刺激功效的超级抗原，T细胞受其刺激后产生细胞毒，并产生诸如白介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)等大量的细胞因子，从而激活机体内免疫系统的活性，增强杀伤肿瘤细胞的能力问HASL是国内常用的免疫制剂，国外通常采用OK-432，也取得了良好的疗效。CDDP是细胞周期非特异性药物，抗癌谱广，可直接杀伤体液内和胸膜表面的癌细胞，其抗癌效果与浓度呈正比,局部用药具有浓度高，半衰期长，毒性较全身给药低等优点。以往研究表明，HASL和CDDP等化疗药物均有协同作用，更能促进对肿瘤细胞的杀伤性，并能对抗化疗药物的毒副反应，减轻化疗药物对骨髓的抑制。本组也采用HASL和CDDP联合治疗恶性胸水。
肿瘤热疗是近几年来研究的热点，41C-45C温度维持数十分钟，可引起生物大分子(核酸和蛋白质)结构改变，导致代谢失调，代谢反应加快，损伤DNA和/或RNA并影响其修复，抑制血管生成，启动p53基因与DNA的结合，诱导肿瘤细胞进入GI期，抑制细胞增生并诱导凋亡基因转录，产生细胞凋亡等效应”:另外，恶性肿瘤组织血管、微循环结构等与正常组织不同，肿瘤细胞通常处于低氧、低营养及低pH状态，处于这种状态的细胞对温热的耐受性明显低于正常组织细胞，其对温热杀伤作用更加敏感"。所以温热可直接抑制和杀伤肿瘤细胞。以往研究也证实温热、化疗具有联合增敏作用。温热通过提高微循环及细胞膜的通透性加大化疗药物对靶细胞的杀伤力:温热联合化疗，可减少化疗后亚致死性损伤和潜在致死性损伤的修复，另外温热对缺氧缺血红细胞的杀伤更敏感，故温热结合化疗，具有明显的联合增敏作用，大大提高了杀伤肿瘤的疗效。Matsuzaki等对12例恶性胸水进行了43C热灌注化疗，并与单纯胸腔化疗对比研究发现，热灌注化疗患者生存时间明显延长，前者为20个月，后者为6个月。容式射频热疗是温热治疗的一种方法，是将欲加温的组织置于2个或多个电容极板之间，形成以人体组织为介质的等效电容，当极板加以射频交变电压时，射频电流流过人体组织，组织内的离子产生运动，其方向随着电流方向的改变而改变，在局部形成一个高频震荡电磁场，离子震荡产生摩擦热，可使组织温度达到41C-45C。目前，深部透热治疗已成为肿瘤温热治疗的重要手段。笔者尝试射频温热43C联合胸腔内免疫、化疗三联治疗恶性胸水，以证实三者联合增敏效果。
3.2 三联法对恶性胸水的疗效
通过三联治疗，本组取得了88.9%总有效率，患者临床症状明显改善。其中1例左上肺腺癌患者，就诊时大量胸水，同时伴有心包积液，临床上除了明显的胸闷、气促外，尚伴有典型的颈静脉怒张、奇脉等心包填塞症状，给予胸腔和心包腔联合穿刺置人Ar-row管，先将胸腔和心包腔内积液彻底引流，分别在胸腔内和心包腔内注入HASL5000U+CDDP60mg和 HASL 5000U+CDDP20mg，联合局部热疗，通过2个疗程的治疗后，胸腔和心包腔内积液完全消失，取得了明显的效果，随防9个月无复发(图1、2)。本组中有3例无效，其临床症状亦无明显改善(11.1%)。该3例患者原发肿瘤分别为肺鳞癌、胃癌(印戒细胞癌)和恶性胸腺瘤，推测上述恶性肿瘤可能本身对三联治疗均不敏感，尚需积累更多的病例进一步验证。本组大多数患者通过三联治疗后KPS评分明显提高，有效率为74%(20 / 27)。
要取得良好的疗效，治疗中注意下列几点:(1)彻底的引流胸水。胸水引流彻底，可使胸腔内注入药物迅速达到有效浓度。通常，胸水的日引流量不得超出2000mL，否则可诱发肺水肿等严重并发症。Arrow管柔软、组织相容性好，可长期置放达3个月之久，一般置管后患者无明显不适。这样使得胸水得到充分引流。对于双侧胸水患者，先引流胸水量多的一侧，待该侧胸水控制后再引流对侧胸水。本组2例为双侧恶性胸水，一侧为中等量，另一侧大量，笔者充分考虑到患者对治疗的耐受性，先对大量积液的一侧进行三联治疗，病情控制后，再对中等量积液一侧进行治疗，患者均能耐受，并取得了良好的效果。1例卵巢癌并发双侧恶性胸水，取得了显效，同时获得了卵巢原发肿瘤切除的机会，该患者至今仍健在。(2)强有力的支持治疗。由于胸水引流后导致大量蛋白丢失，白蛋白的静脉输注就显得特别重要。另外，如无特别禁忌证,脂肪乳剂和氨基酸等静脉输注也有利于患者后续治疗。本组获得较好的KPS评分有效率，与强调支持治疗是分不开的。(3)可靠的局部热疗。在胸腔免疫、化疗的基础上，辅以容式射频热疗达到了良好的联合增敏效果，有效率稍高于以往单纯免疫、化疗的报道。有关这方面疗效有待于进一步随机对比研究证实。
3.3 不良反应的防治
本组患者未发生白细胞下降等骨髓抑制毒副反应，证实HASL能起到保护白细胞的作用。胸腔内注人HASL和CDDP后无明显胸痛不适，可能与预防性使用地塞米松有关。经过三联治疗后也未发生严重的肝肾功能损害。仅出现一过性的发热症状，经对症处理后，均能完全恢复正
热疗区域皮下脂肪硬结是热疗仅有的少见的不良反应，本组发生率7.4%(2 / 27)。一旦发生，给予扶他林外涂，对症处理，可缓解症状。无1例发生皮肤烫伤。
另外，本组中3例(11.1%)发生导管周围胸水渗漏现象，均为早期行胸穿置管时所致，与扩张管扩张太深有关，之后笔者将扩张管插入2cm左右或者不用扩张管，结果未发生管周胸水渗漏。若一旦发生，先给予保守处理，笔者采用局部涂抹肠吻合胶进行封闭;若无效，于Arrow管管周局部皮肤缝扎]针即可。
本组三联治疗期间，2例患者(7.4%)不慎导管脱落，给予重新置管。未发生与置管有关的其他并发症。
综上所述，胸腔置管引流灌注HASL及CDDP并胸部射频热疗三联治疗恶性胸水是一种方便、安全可靠、副作用小、患者易接受且疗效满意的治疗措施，值得临床推广应用。
参考资料
1、Nio Y,Nagami H,Tamura K,et al.Multi-institutionalrandomized clinical study on the comparative effects ofintracavital chemotherapy alone versus immunotherapyalone versus immunochemotherapy for malignanteffusion.BrJ Cancer,1999,80: 775.
2、李振,许德顺,王化洲,等.恶性肿瘤的化疗治疗与免疫治疗.北京:人民卫生出版社,1993.63.
3、张元泽,徐光伟,主编,肿瘤学(下册).天津:天津科学技术出版社,1996,2590.
4、苏东林,高聚生治疗肺癌合并胸腔积液48例临床观察,中国肿瘤临床与康复,2002,9:56.
5、金花,刘积良.高聚生联用顺铂治疗恶性胸水的临床观察.中国肿瘤临床,2002,29:799.
6、王蓝田.世界上第一个超抗原抗癌生物制剂高聚金葡素的临床效果,中国肿瘤临床,1998.25:454.
7、Kawaoka T,Yoshino S,Hazamas S,et al.Clinical evaluationof intrapleural or peritoneal administration of lentinan andOK-432 for malignant effusion.Gan To KagakuRyoho.2003,30:1562.
8、李淑华.高聚金葡素与顺铂胸腔内注射治疗恶性胸腔积液的临床观察.实用肿瘤杂志,1997.12:171.
9、林世寅,李瑞英,毛慧生,等.现代肿瘤热疗学原理、方法与临床,北京:学苑出版社,1997.12.
10、HahaGM,Shiu EC.Adaptation to low pH modifies thermal10and thermo chemical responses of mammlian cells.Int jHypertherma,1986.2:379.
11、李鼎九,胡自省,钟廖斌.肿瘤热疗学.第2版郑州:郑州大学出11版社,2003,101.
12、宋燕爽,高洪隐,王立梅,等.加温或 /和化疗药对结肠癌细胞系THC-8908多药耐药基因表达的影响.中国肿瘤临床,1997.24:131.
13、Matsuzaki Y,Shibat K,Yoshioka Met al.Intrapleuracerfusion hyperthermo chemotherapy for malignant pleuradissemination and effusion.Ann Thorac Surg,1995,59:127.
14、甘岫云,孙红,高聚生对肿瘤患者免疫细胞的影响,中国肿瘤14临床,2000,27:799.
